Tratamiento de la diabetes mellitus: objetivos generales y manejo en la práctica clínica.

INTRODUCCIÓN

La diabetes mellitus es una de las enfermedades crónicas con mayor coste sociosanitario y se asocia a un incremento de 3-4 veces en la morbimortalidad cardiovascular.

De hecho, la cardiopatía isquémica constituye la principal causa de muerte en los pacientes diabéticos.

En este artículo se hace especial hincapié en el manejo terapéutico de la diabetes tipo 2, que es la más prevalente y, en consecuencia, la que ocasionará, en cifras absolutas, una mayor morbimortalidad cardiovascular.

El tratamiento de la diabetes debe fundamentarse en el conocimiento de su fisiopatología. Así, en la diabetes mellitus tipo 1 existe un déficit muy severo de secreción de insulina, y su único tratamiento, por el momento, es la administración de insulina o sus análogos.

En cambio, la diabetes mellitus tipo 2 es una enfermedad mucho más compleja, donde en los estadios iniciales predomina la resistencia a la insulina, mientras que en fases más avanzadas, aunque persiste la resistencia insulínica, es más evidente el déficit de insulinosecreción.

Por tanto, el enfoque terapéutico dependerá del estadio de la enfermedad y de las características del paciente.

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OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO

Los objetivos generales del tratamiento de la diabetes son: evitar las descompensaciones agudas, prevenir o retrasar la aparición de las complicaciones tardías de la enfermedad, disminuir la mortalidad y mantener una buena calidad de vida. Por lo que se refiere a las complicaciones crónicas de la  enfermedad, está claro que el buen control glucémico permite reducir la incidencia de las complicaciones microvasculares (retinopatía, nefropatía y neuropatía), mientras que el buen control de la glucemia per se no parece ser tan determinante para prevenir las complicaciones macrovasculares (cardiopatía isquémica, enfermedad cerebrovascular, arteriopatía periférica)4 y, en este sentido, el tratamiento de la hiperglucemia debería contemplarse como parte de un abordaje integral del conjunto de factores de riesgo que presentan estos pacientes (hipertensión arterial [HTA], dislipemia, tabaquismo).

La hemoglobina glucosilada (HbA1c) es el mejor índice de control de la diabetes, ya que informa sobre el grado de control glucémico de los últimos dos a tres meses y debería permanecer por debajo del 7%. Sin embargo, en los pacientes ancianos o con una esperanza de vida muy limitada no es necesario alcanzar este objetivo terapéutico puesto que puede comportar un elevado riesgo de hipoglucemias graves.

Por lo que se refiere a los objetivos a alcanzar en el perfil lipídico y de presión arterial, hay que tener en cuenta que la cardiopatía isquémica es la principal causa de mortalidad en los pacientes diabéticos, y se ha demostrado que el riesgo cardiovascular de un paciente diabético es similar al de un paciente no diabético que ya presenta cardiopatía isquémica.

Por tanto, los objetivos requeridos en la población diabética son muy estrictos y equiparables a los que se exige en los pacientes con enfermedad coronaria establecida.

PRINCIPIOS GENERALES DEL TRATAMIENTO

La dieta y el ejercicio serán parte fundamental del tratamiento de la diabetes. Las recomendaciones dietéticas deberán adaptarse a cada individuo para conseguir los objetivos generales del tratamiento. En este sentido hay que considerar que la obesidad es muy frecuente en los diabéticos tipo 2 y, por tanto, uno de los principales objetivos será la reducción ponderal.

El ejercicio físico, además de constituir un pilar fundamental en el tratamiento de los pacientes diabéticos, contribuye a prevenir el desarrollo de diabetes durante la vida adulta. En los pacientes con una diabetes tipo 2 el ejercicio moderado y regular (30 min/día) es muy beneficioso, puesto que disminuye la glucemia al aumentar la sensibilidad a la insulina, mejora el perfil lipídico, reduce la presión arterial, contribuye a la reducción ponderal y mejora el estado cardiovascular (disminución de la frecuencia cardíaca en reposo, aumento del volumen sistólico y disminución del trabajo cardíaco).

El principal inconveniente del ejercicio en los pacientes diabéticos es la hipoglucemia, que puede ocurrir varias horas después y debe condicionar el ajuste de la pauta terapéutica. Además, en los pacientes con diabetes tipo 1 con mal control metabólico, y en especial tras un ejercicio anaeróbico, puede producirse una descompensación hiperglucémico o incluso cetosis

PRINCIPIOS GENERALES Y ABORDAJE TERAPÉUTICO

La dieta –generalmente hipocalórica por la frecuencia de obesidad asociada– y un programa de ejercicio regular serán los pilares fundamentales del tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. Cuando no se logra un control metabólico aceptable, ya sea porque el paciente no se adapta al cambio de estilo de vida, o bien porque, a pesar de cumplir la dieta y realizar ejercicio de forma regular, no se alcanzan los objetivos terapéuticos, debe iniciarse el tratamiento farmacológico.

Tratamiento farmacológico

Sulfonilureas

A mediados de los años cincuenta se desarrollaron las primeras sulfonilureas (SU) para uso comercial. A finales de los años sesenta se introdujeron las SU de segunda generación (glibenclamida, glipicida, gliquidona y gliclacida). En 1970 se publicaron los resultados de un estudio donde se concluía que la tolbutamida era ineficaz en el tratamiento de la diabetes y que aumentaba la mortalidad cardiovascular.

Mecanismo de acción. Las SU estimulan la segunda fase de secreción de insulina por parte de las células beta pancreáticas, es decir, la liberación de la insulina preformada19. Así pues, para que las SU puedan ejercer su acción es necesaria la presencia de una masa crítica de células beta con capacidad insulinosecretora.

Por tanto, las SU no serán efectivas en pacientes pancreatectomizados o con diabetes mellitus tipo 1.

Farmacología clínica. Las SU difieren en su potencia,  duración de acción, metabolismo, efectos indeseables y otras propiedades farmacológicas.

Efectos indeseables. Las SU son generalmente fármacos bien tolerados. La hipoglucemia es el efecto adverso más frecuente y guarda relación directa con la potencia y duración de la acción del fármaco administrado.

Otros fármacos secretagogos: repaglinida y nateglinida

La repaglinida y la nateglinida son nuevos secretagogos que se caracterizan por tener una acción selectiva sobre la primera fase de la insulinosecreción. Desde el punto de vista clínico, esto representa una acción más corta pero más intensa que la de las SU, lo que se traduce en una menor elevación de la glucosa posprandial y en una menor acción hipoglucemiante tardía; es decir, se evita el estímulo de la célula beta durante los períodos de ayuno.

Biguanidas

Los antecedentes históricos de las Biguanidas se remontan a la Edad Media, cuando la leguminosa Galega officinalis, cuyo principio activo era la galegina o guanidina, se empleó para el tratamiento de la diabetes mellitus. Sin embargo, no fue hasta 1918 cuando se redescubrió su utilidad como tratamiento hipoglucemiante. Se identificaron tres derivados de la guanidina: monoguanidinas (galegina),  diguanidinas (sintalina) y biguanidas, formadas por la unión de dos moléculas de guanidina y la eliminación de un radical amino.

Mecanismo de acción. Las biguanidas, a diferencia de las SU, no estimulan la secreción de insulina por las células beta pancreáticas. Por tanto, de forma estricta no pueden considerarse agentes hipoglucemiantes ya que sólo disminuyen la glucemia en los pacientes diabéticos. Su principal mecanismo de acción reside en reducir la producción hepática de glucosa al disminuir tanto la gluconeogénesis como la glucogenólisis.

Farmacología clínica. Las biguanidas se absorben rápidamente en el intestino delgado y sólo la fenformina se une a las proteínas plasmáticas y sufre, en parte, metabolización hepática. La buformina y la metformina no se unen a las proteínas plasmáticas y se eliminan por vía renal sin sufrir ninguna modificación.

              

Efectos indeseables y contraindicaciones. El efecto adverso más frecuente de las biguanidas son las alteraciones gastrointestinales, que ocurren hasta en un 30% de los casos. Estos efectos incluyen anorexia, náuseas, vómitos, malestar abdominal y sabor metálico, pero sin duda el más frecuente es la diarrea. Los síntomas generalmente se manifiestan al iniciar el tratamiento y son transitorios.

Tiazolidinadionas

Se trata de un grupo de fármacos de reciente aparición que fundamentan su acción en aumentar la sensibilidad a la insulina. En 1982 se descubrió el primer fármaco de este grupo, la ciglitazona, pero no se introdujo en el mercado por su elevada toxicidad. A partir de mediados de los años noventa se desarrollaron derivados con un mejor perfil de seguridad: la troglitazona, la pioglitazona y la rosiglitazona.

                

Mecanismo de acción, indicaciones y eficacia clínica. El mecanismo de acción se fundamenta en su unión a unos receptores nucleares específicos denominados PPAR-ã  (peroxisome proliferator-activated receptor gamma), cuyo estímulo regula la transcripción de genes específicos que conducirán a un aumento del número y la afinidad de los receptores insulínicos y especialmente de los transportadores de glucosa GLUT-4. De este modo se incrementa la captación periférica de glucosa mediada por la insulina tanto en el músculo como en el tejido adiposo.

                

Efectos secundarios y contraindicaciones. El efecto tóxico más grave de las TZD ha sido la hepatoxicidad.

No se ha descrito hepatoxicidad grave con la pioglitazona y la rosiglitazona, aunque sí se han comunicado algunos casos aislados de lesión hepática no fatales. También se han descrito ligeros descensos en los niveles de hemoglobina y de hematocrito que no parecen obedecer a alteraciones en la eritropoyesis y que podrían atribuirse a un aumento del volumen plasmático. Por último, debido a la mejoría en la utilización de la glucosa en el tejido adiposo, son fármacos lipogénicos y, en consecuencia, el aumento de peso es otro efecto indeseable que debe considerarse.

                     

Inhibidores de las alfa-glucosidasas

Los inhibidores de las alfa-glucosidasas (Acarbosa –Glucobay®, Glumida®– y miglitol –Diastabol®, Plumarol ®) inhiben de forma competitiva y reversible las alfa-glucosidasas intestinales retrasando y, en parte, impidiendo la absorción de los hidratos de carbono. En consecuencia, su acción principal consiste en disminuir la hiperglucemia posprandial. Su efectividad a la hora de reducir la HbA1c es menor que la que se consigue con los anteriores fármacos comentados, y estarían especialmente indicados en aquellos pacientes con glucemias basales aceptables pero con hiperglucemia posprandial.

TRATAMIENTO DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 1

La administración de insulina constituye el tratamiento fundamental de la diabetes mellitus tipo 1. Aunque hace más de 75 años que se dispone de insulina, en las últimas dos décadas se han realizado cambios importantes debido al uso generalizado de los reflectómetros para monitorizar la glucemia capilar por los propios pacientes. El autocontrol de la glucemia, que incluye la automodificación de las dosis de insulina en función de unos algoritmos elaborados por el endocrinólogo, permite una mayor flexibilidad en los hábitos de los pacientes y, sin duda, mejora su calidad de vida.